Kimia Medisinal 9
Contoh prodrugs yang mana dengan menggantikan atom hidrogen dengan atom deuterium untuk dapat memblokir titik lemah metabolisme atau untuk mengubah rute metabolisme adalah pendekatan untuk memanfaatkan apa yang disebut "efek isotop" saat merancang molekul bioaktif baru. Karena ikatan karbon - deuterium lebih sulit untuk memutuskan ikatan karbon - hidrogen, molekul yang terdeuterasi mungkin telah mengurangi metabolisme pada atom karbon tempat atom deuterium terpasang, berpotensi mengubah metabolisme.
Disebutkan didalam vidio bahwa enzim metabolisme digunakan untuk mengubah obat pro menjadi obat aktif, bagaimana mekanisme obat pro tersebut berubah menjadi obat aktif?
BalasHapusPada prodrugs didapatkan enzim
Hapusmetabolisme diperlukan untuk mengubah obat pro menjadi obat aktif, konsentrasi obat aktif bisa lebih rendah pada metabolizer yang buruk dibandingkan pada pasien normal, sehingga efek terapeutik kurang optimal. Dengan demikian, kandidat obat yang sebagian besar dimetabolisme oleh enzim polimorfik dapat memiliki efek farmakologis dan toksikologi yang berbeda di antara metabolizer yang buruk dan metabolizer yang luas contohnya Kodein obat analgesik opioid adalah contoh yang bagus untuk ini. Kodein adalah prodrug yang hanya berikatan lemah dengan reseptor opioid untuk efek analgesik. Enzim polimorfik CYP2D6 mengkatalisasi O-demetilasi kodein menjadi obat aktif morfin yang memiliki afinitas 200 kali lipat lebih besar daripada kodein. Pasien dengan metabolisme yang buruk dengan aktivitas CYP2D6 yang rendah memiliki kadar morfin yang lebih rendah, sehingga efek analgesiknya kurang optimal. Namun, pasien dengan metabolisme ultra-rapid dengan aktivitas CYP2D6 yang lebih tinggi dapat memiliki tingkat morfin yang jauh lebih tinggi. Berdasarkan literatur, bahwa depresi dan kematian terjadi pada anak-anak yang menerima kodein setelah tonsilektomi dan/atau adenoidektomi dan memiliki bukti menjadi metabolizer kodein yang sangat cepat karena polimorfisme CYP2D635. Untuk menghindari komplikasi pengobatan pada pasien dengan metabolisme ultrarapid atau buruk, opioid yang tidak dimetabolisme oleh CYP2D6 dapat digunakan (misalnya: morfin, oksimorfon, buprenorfin, fentanil, metadon, hidromorfon), di samping non-opioid, tergantung pada jenis nyeri yang diobati.
Didalam vidio dijelaskan bahwa prodrugs merupakan obat dalam bentuk farmakologis tidak aktif yang diubah menjadi farmakologis aktif. Bagaimana perbedaan dari proses metabolisme obat biasa dengan produgs?
BalasHapusTidak ada perbedaan, mekanismenya adalah obat diubah menjadi berbagai metabolit dengan memetabolisme enzim dalam tubuh, dan beberapa metabolit dapat menyebabkan konsekuensi toksikologi. Studi metabolisme in vitro kandidat obat harus dilakukan pada awalnya untuk membandingkan kesamaan nasib metabolisme kandidat obat antara manusia dan spesies hewan, dan hasil in vitro ini perlu dikonfirmasi lebih lanjut pada hewan in vivo. Hewan dengan metabolisme yang mirip nasibnya dengan manusia
HapusEnzim metabolisme dibutuhkan untuk mengubah obat pro menjadi obat aktif, bagaimana jika suatu obat merupakan penghambat ataupun penginduksi enzim metabolisme obat lain dan diberikan secara bersamaan?
BalasHapusBeberapa obat dapat menjadi penghambat dan penginduksi dalam enzim metabolisme. Jika obat adalah PENGHAMBAT enzim metabolisme untuk obat lain, maka ketika kedua obat ini diberikan bersamaan dengan tubuh maka obat lain bisa lebih tinggi dari yang diharapkan. Nah jika suatu obat adalah PENGINDUKSI enzim metabolisme untuk obat lain, ketika kedua obat ini diberikan secara bersamaan paparan obat akan lebih rendah dari yang diharapkan dan menghasilkan efek farmakologis yang sub-optimal pada tubuh. Hal yang seperti inilah yang disebut dengan interaksi obat-obat atau DDI, dan diharapkan untuk dapat meminimalkan potensi DDI dalam mendesain obat. Dapat dicontohkan seperti ini Dalam upaya untuk mengembangkan reseptor asetilkolin nikotinat ÿ7 yang kuat agonis parsial untuk pengobatan potensial beberapa gangguan neurologis dan kejiwaan (R)-3ÿ-(5-chlorothiophen-2-yl)spiro [1- azabicyclo[2.2.2]octane-3,5ÿ-oxazolidin]-2ÿ-one diidentifikasi sebagai timbal dengan afinitas tinggi (Ki¼9 nmol/L) terhadap ÿ7 nAChR38. Namun, senyawa (R)-3ÿ-(5-chlorothiophen-2-yl)spiro [1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,5ÿ-oxazolidin]-2ÿ-one juga menunjukkan penghambatan kuat terhadap CYP2D6 dengan IC50 2,0 mol/L. Sebaliknya, senyawa lain yang berasal dari penggantian cincin 5-klorotiofena dengan cincin benzena, menunjukkan penghambatan minimal terhadap CYP2D6 (IC50430 mol/L), menunjukkan bahwa masalah penghambatan CYP2D6 mungkin diatasi oleh modifikasi struktural di sekitar cincin 5-chlorothiophene
Hapus